9月20日，FDA正式批准诺和诺德Rybelsus（口服索马鲁肽，每日1次）的上市申请，用于结合饮食和运动以改善2型糖尿病患者的血糖控制。

诺和诺德是在2019/3/20提交了口服索马鲁肽的上市申请（NDA），由于使用了一张优先审评券，该项NDA得以按照优先审评程序在6个月内获得批准。诺和诺德同一天还提交了口服索马鲁肽用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件风险的NDA，以及Ozempic（索马鲁肽皮**射剂）用于降低成人2型糖尿病患者心血管事件风险的新适应症sNDA。由于这两项申请未使用优先审评券，走FDA的标准审评程序，预计要等到2020/1/20 获得批准。2019/4/26，诺和诺德向EMA提交了口服索马鲁肽用于2型糖尿病的上市申请。2019年7月，诺和诺德向日本PMDA提交了口服索马鲁肽的上市申请。

口服索马鲁肽申请上市以及获批的依据是10项PIONEER临床试验的结果，共涉及9543例2型糖尿病患者。PIONEER项目的一系列“头对头”临床试验分别证实了口服索马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面较西格列汀、恩格列净、利拉鲁肽具有显著优势（如下图），而且口服索马鲁肽具有与其他GLP-1药物一致的安全性和耐受性，最常见的不良事件主要是恶心。

备注：

· PIONEER6是心血管安全性研究，PIONEER9和PIONEER10是日本地区研究

· PIONEER1，只通过运动和饮食控制的成人T2D患者，口服索马鲁肽(3, 7, 14mg) vs 安慰剂

· PIONEER 2，成人T2D患者，口服索马鲁肽14mgvs 恩格列净25mg

· PIONEER 3，成人T2D患者，口服索马鲁肽(3,7, 14mg)vs 西格列汀100mg

· PIONEER4，成人T2D患者，口服索马鲁肽14mgvs 利拉鲁肽1.8mgvs 安慰剂

· PIONEER5，成人T2D合并中度肾损伤患者，口服索马鲁肽14mgvs 安慰剂

· PIONEER7，成人T2D患者，口服索马鲁肽调整剂量 vs西格列汀100mg

· PIONEER8，长期接受胰岛素的T2D患者，口服索马鲁肽(3,7, 14mg)vs安慰剂

索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂。GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。

GLP-1药物美中不足的一点是，由于特定的多肽结构口服后会被胃酸降解，只能通过皮**射给药。不过产业界一直在努力延长GLP-1药物的体内半衰期，减少给药次数，以及探索可以提高口服后生物利用度的制剂技术。目前全球范围内已经批准上市的GLP-1类药物有8款，每周注射1次的长效制剂有5款。市场上最主流的GLP-1药物主要是Victoza（利拉鲁肽，每日注射1次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射1次）、Ozempic（索马鲁肽，每周注射1次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射1次）。

由于GLP-1类药物对糖尿病患者有多重益处，每周注射1次的长效制剂也极大方便了患者的血糖管理，GLP-1药物的全球市场规模在Trulicity的带动下迅速做大。索马鲁肽作为诺和诺德开发的利拉鲁肽接班产品，每周1次皮**射制剂Ozempic在2017年底首次获得FDA批准，2019上半年的全球销售收入就已经达到5.63亿美元，全年有望超过10亿美元成为重磅炸弹。

口服索马鲁肽的上市将会帮助诺和诺德捍卫其在GLP-1药物市场的领军地位。首先，利拉鲁肽是当前唯一一个将“降低2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”写在标签上的GLP-1药物，诺和诺德在GLP-1领域的基本盘非常稳；其次，索马鲁肽的每周1次皮**射制剂Ozempic上市后增长势头凶猛，降低T2D患者心血管事件风险的新适应症明年1月就有望获得FDA批准，将与Trulicity正面竞争。在SUSTAIN 7研究中，索马鲁肽1mg, 0.5mg的降糖、减重效果优于度拉糖肽1.5mg, 0.75mg（如下图）。最后，口服索马鲁肽是诺和诺德的王炸，每日1次口服给药，摆脱了注射带来的不便和心理折磨，同时有优于利拉鲁肽（每周注射1次）、恩格列净（SGLT-2）、西格列汀（DPP-4）等主流药物的降糖和减重效果，对患者和医生都有极大的吸引力。

口服索马鲁肽搅动全球糖尿病药物市场格局

据统计，2017年全球糖尿病患者人数已达4.25亿。由于不可治愈性以及人口老龄化加速，预计2045年全球糖尿病患者人数将达到6.29亿。因此糖尿病是全球最大的药物市场之一，2018年原研品牌降糖药的年全球市场规模就已达到420亿美元，其中注射剂（胰岛素、GLP-1）合计290亿美元，占69%；口服制剂（DPP-4、SGLT-2）合计130亿美元，占31%。

如果按照作用机制类别再细分一下的话，胰岛素作为1型糖尿病患者的必选方案以及2型糖尿病患者的末线护理方案，市场份额占到整个糖尿病药物市场的50%，但是受原研专利到期、仿制药和价格压力的影响，胰岛素的全球市场份额已经出现停止增长甚至是下降的趋势。DPP-4类药物的现状同样如此。

GLP-1药物和SGLT-2药物是当下最受关注的降糖药类别，市场规模及份额都在稳步扩张。GLP-1药物具有明确的降糖、减重以及心血管获益，SGLT-2药物是不依赖于胰岛素直接促进糖排出的作用机制，也有明确的心血管获益证据，很多口服传统降糖药但控糖效果不佳的患者就会改用皮**射GLP-1或口服SGLT-2抑制剂。不过SGLT-2抑制剂伴有生殖系统感染风险较高的缺点，口服索马鲁肽获批上市后很可能会成为这类患者更理想的选择。

按照EvaluatePharma的预测，2024年全球TOP10降糖药里面，GLP-1和SGLT-2将会占据半壁江山，全球最畅销降糖药的宝座将不再属于胰岛素，而且TOP3降糖药里面都没有一款胰岛素了。索马鲁肽皮**射剂的全球销售额到2024年预计可以达到52.8亿美元，口服索马鲁肽预计可以达到32.3亿美元。

总之，GLP-1药物因为具有与胰岛素可比的降糖疗效，以及相对较宽的安全窗口，具有开发成口服制剂的可行性。如今口服索马鲁肽采用一种叫做8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的辅料（促吸收剂）来提高生物利用度，实现了口服给药并获批上市，具有里程碑意义。索马鲁肽皮**射制剂同时还在开发肥胖、非酒精性脂肪性肝炎（NASH），预计索马鲁肽会是一个年销售额超100亿美元的超级重磅炸弹品种，其市场表现到底如何，我们拭目以待。

文章来源：医药魔方

原文链接：https://med.sina.com/article_detail_100_2_71854.html

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